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中國團隊新突破：干細胞治療肝硬化改善率高達88.9%，但劑量是關(guān)鍵

發(fā)布日期：2025-08-21

肝硬化晚期，只能等移植嗎？

在我國，超700萬肝硬化患者正面臨“治療困局”：終末期失代償性肝硬化（DLC）患者，要么在腹水、食管靜脈曲張的折磨中等待稀缺的肝源，要么因手術(shù)風(fēng)險和高昂費用望而卻步。

然而，近期一項由解放軍總醫(yī)院、王福生院士團隊牽頭的I期臨床試驗引起廣泛關(guān)注：研究團隊采用間充質(zhì)干細胞（MSC）靜脈回輸，連續(xù)三周，共三至六億細胞，結(jié)果顯示——88.9%的患者血清白蛋白水平提高，生活質(zhì)量評價100%改善，且未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

這一開創(chuàng)性研究，猶如黑暗中的燈塔，為深陷治療困境的百萬患者推開了新的治療大門。

一、晚期肝硬化的治療困境

簡單來說，肝硬化是一種慢性進行性肝病，由一種或多種病因長期反復(fù)作用，導(dǎo)致肝臟彌漫性受損。在我國，乙肝病毒感染是肝硬化的主要病因，除此之外，長期酗酒引發(fā)的酒精性肝損傷、丙肝病毒感染以及自身免疫性肝病等，也都可能將肝臟一步步推向硬化的深淵。

當肝硬化進展至失代償期，肝臟已瀕臨“崩潰”邊緣?；颊卟粌H面臨肝功能衰竭，更陷入免疫癱瘓的險境——體內(nèi)同時爆發(fā)系統(tǒng)性炎癥和免疫缺陷。這種被稱為“肝硬化相關(guān)免疫功能障礙（CAID）”的狀態(tài)，讓患者猶如行走在刀尖：

免疫系統(tǒng)混亂：促炎因子與內(nèi)毒素肆虐，卻無力清除病原體。

并發(fā)癥高發(fā)：腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張接踵而至。

治療兩難：抗炎可能加重感染，增強免疫又恐引發(fā)風(fēng)暴。

目前，肝移植是根治DLC的唯一方法，但供體稀缺、手術(shù)風(fēng)險高以及高昂的費用，讓絕大多數(shù)患者望而卻步。

二、破局之道：干細胞登場

干細胞療法并非新鮮名詞。間充質(zhì)干細胞因具備免疫調(diào)節(jié)、抗炎和組織修復(fù)等多重作用，被認為對肝硬化尤其有潛力。

既往動物實驗和小規(guī)模臨床提示，MSC可以改善肝臟微環(huán)境，促進肝細胞再生。但問題在于：多少劑量最合適？多久打一次最有效？這些關(guān)鍵問題，一直缺乏系統(tǒng)的人體數(shù)據(jù)。

為了解開謎團，團隊設(shè)計了精巧的兩階段臨床試驗：

· Ia期：24名患者分為4組，分別接受單次0.5億、1億、1.5億、2億細胞輸注。

· Ib期：9名患者分組接受3次注射（每周1次，每次1億或2億細胞）。

研究納入失代償期肝硬化患者，觀察安全性和初步療效。安全性是I期試驗的第一關(guān)。結(jié)果令人振奮：即使在最高劑量（兩億×3次，共六億個細胞）下，患者也無嚴重不良反應(yīng)。

這意味著，MSC靜脈輸注在重癥患者中具備較高的耐受性，為后續(xù)療效驗證奠定了基礎(chǔ)。

圖：研究設(shè)計

三、關(guān)鍵結(jié)果：功能指標的改善

1、肝功能評分改善

Child–Pugh評分：單次給藥組約53.3%患者改善，而多次高劑量組高達88.9%患者評分下降，提示肝功能明顯恢復(fù)。

MELD評分（終末期肝病模型評分）：多次高劑量組44.4%患者分值下降，且沒有任何患者分值升高，這一趨勢說明病情得到控制甚至逆轉(zhuǎn)。

2、實驗室指標

白蛋白水平：在多次給藥組，88.9%患者白蛋白上升。要知道，白蛋白不僅是合成能力的直接指標，更與免疫力和抵抗力相關(guān)。

凝血功能：部分患者PTA（凝血活酶原活動度）改善，間接提示肝臟合成功能恢復(fù)。

3、生活質(zhì)量

CLDQ量表（慢性肝病生活質(zhì)量評分）顯示：多次高劑量組100%患者生活質(zhì)量改善。這不僅是實驗室數(shù)字，更是“真實生活”的改觀。對患者而言，這意味著更少的腹水、更輕的乏力、更好的睡眠。

這些結(jié)果不僅驗證了MSC的療效信號，更提示出劑量-頻率的關(guān)鍵關(guān)系：單次給藥有益，但不足以維持；連續(xù)三周高劑量，才能產(chǎn)生更持久的改善。

圖：MSC 治療下DLC患者的動態(tài)單細胞景觀

四、機制揭秘：干細胞如何重整免疫秩序

臨床效果固然重要，但“為什么有效”更關(guān)乎科學(xué)突破。

研究團隊利用單細胞轉(zhuǎn)錄組和免疫學(xué)分析，鎖定了一類關(guān)鍵免疫細胞——MX1?單核細胞。這類細胞在失代償肝硬化患者體內(nèi)異?；钴S，常與炎癥和免疫失衡相關(guān)。

干細胞輸注后，研究發(fā)現(xiàn)：

炎癥因子剎車：MX1+單核細胞的IL-15、MST1等促炎因子分泌減少。

免疫激活升級：刺激T細胞活化的TNFSF10/13/14表達增加。

功能重編程：抗原提呈能力增強，吞噬功能減弱。

更有意思的是，研究還發(fā)現(xiàn)干細胞的免疫效應(yīng)存在時間節(jié)律：治療后第7天達到峰值，第14天開始減弱。這意味著“每周一次”的給藥間隔是科學(xué)合理的，既能保證療效，又避免免疫效應(yīng)消退。

圖：MSC治療下DLC患者其他免疫細胞的變化及其與單核細胞的相互作用

五、臨床啟示：從實驗室到病床的跨越

研究帶來的變革遠超預(yù)期：

安全劑量天花板突破：三次6億細胞方案的安全性驗證，為重癥患者提供新選擇。

治療間隔精準錨定：單次注射療效維持7天，為“每周一次”療程提供依據(jù)。

MX1+細胞成為生物標志物：未來可通過檢測該細胞比例預(yù)測療效。

全球首個劑量指南：為III期臨床試驗設(shè)計提供黃金標準。

目前團隊已啟動長期隨訪。更令人期待的是，MX1+單核細胞的發(fā)現(xiàn)為其它免疫相關(guān)疾?。ㄈ缱陨砻庖咝愿窝?、肝衰竭）開辟了新思路。

科學(xué)探索的終極目標，終將回歸到每個具體生命的質(zhì)量提升。隨著后續(xù)更大規(guī)模臨床試驗的開展，間充質(zhì)基質(zhì)細胞/間充質(zhì)干細胞（MSC）療法有望成為對抗終末期肝病、改善患者預(yù)后的重要治療選擇。

參考文獻：

[1].Shi, L., Zhang, Z., Mei, S. et al. Dose-escalation studies of mesenchymal stromal cell therapy for decompensated liver cirrhosis: phase Ia/Ib results and immune modulation insights. Sig Transduct Target Ther 10, 238 (2025). 

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